Solventes Residuais em Produtos Farmacêuticos: Garantindo a Segurança conforme a USP 467

O controle de solventes residuais em produtos farmacêuticos é um tema de exigência regulatória fundamental para a segurança e qualidade dos produtos disponíveis no mercado. O Capítulo Geral da USP 467 classifica os solventes em três classes com base em sua toxicidade, desde aqueles a serem evitados (Classe 1) até aqueles com baixo potencial tóxico (Classe 3). O documento fornece limites de exposição permitida diária (PDE) e limites de concentração para esses solventes. Além disso, ele detalha procedimentos analíticos, incluindo cromatografia gasosa com headspace, para a identificação, controle e quantificação de solventes residuais em compostos solúveis e insolúveis em água, com fluxogramas para auxiliar na aplicação dos testes.

Mas primeiro, você sabe o que são solventes residuais?

Para fins farmacopeicos, solventes residuais são definidos como produtos químicos orgânicos voláteis usados ou produzidos na fabricação de substâncias medicamentosas ou excipientes, ou na preparação de produtos medicamentosos, que não são completamente removidos por técnicas práticas de fabricação. Embora possam otimizar a síntese, eles não oferecem benefício terapêutico e devem ser removidos ao máximo para atender às especificações e Boas Práticas de Fabricação.

A USP classifica os solventes residuais com base na avaliação de risco para a saúde humana em três classes:

Classe 1: Solventes a serem evitados. Incluem aqueles fortemente suspeitos de serem carcinógenos humanos e de riscos ambientais. Devem ser evitados na produção, a menos que estritamente justificado por avaliação de risco-benefício. Exemplos incluem benzeno (carcinógeno) e tetracloreto de carbono (tóxico e risco ambiental). Se o uso for inevitável, seus níveis devem ser restritos conforme a Tabela 1 da USP.
Classe 2: Solventes a serem limitados. Associados a toxicidade menos grave do que a Classe 1, mas ainda com potencial para efeitos adversos. Incluem carcinógenos animais não genotóxicos ou possíveis agentes causadores de toxicidade irreversível (como neurotoxicidade, teratogenicidade) ou toxicidades reversíveis significativas. Exemplos incluem acetonitrila, clorofórmio e metanol, cada um com limites de concentração (ppm) e exposição diária permitida (PDE) definidos.
Classe 3: Solventes com baixo potencial tóxico. Considerados menos tóxicos e de menor risco. Geralmente são limitados a não mais que 50 mg por dia (equivalente a 5000 ppm ou 0.5% sob a Opção 1, a seguir). Não há solventes conhecidos como risco à saúde humana nos níveis normalmente aceitos em produtos farmacêuticos nesta classe. Exemplos incluem acetona, etanol e acetato de etila.

No que diz respeito ao termo “Exposição Diária Permitida” (PDE), este é usado para definir a ingestão aceitável de solventes residuais em produtos farmacêuticos. Para solventes de Classe 2, existem duas opções para determinar os níveis aceitáveis:

Opção 1: Utiliza limites de concentração em ppm calculados assumindo uma dose diária de produto de 10g. Estes limites são aceitáveis para todas as substâncias medicamentosas, excipientes e produtos medicamentosos se a dose diária não exceder 10g.
Opção 2: Permite que componentes individuais excedam os limites da Opção 1, desde que a soma das quantidades diárias do solvente de todos os componentes no produto final esteja abaixo do PDE em mg por dia. O produto deve ser testado se os níveis calculados excederem o limite recomendado.

Testes para solventes residuais devem ser realizados quando os processos de produção ou purificação são conhecidos por resultar na presença desses solventes, sendo necessário testar apenas os solventes usados ou produzidos nos processos.

A USP descreve procedimentos detalhados para a identificação, controle e quantificação de solventes residuais de Classe 1 e 2. Para resíduos solúveis em água, são apresentados Procedimentos A, B e C, enquanto para os insolúveis em água, procedimentos adaptados são fornecidos. A cromatografia gasosa com detector de ionização de chama e injeção por headspace é a técnica principal especificada, utilizando diferentes fases estacionárias e parâmetros cromatográficos para identificação (Procedimentos A e B) e quantificação (Procedimento C).

Para solventes de Classe 3, se apenas estes estiverem presentes e a perda por secagem for maior que 0,5%, uma determinação de água deve ser realizada. Se um limite de solvente de Classe 3 em uma monografia individual for maior que 50 mg por dia, ele deve ser identificado e quantificado usando procedimentos adaptados.

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