A RDC 964/25 estabelece os requisitos gerais para estudos de degradação forçada de medicamentos que contêm insumos farmacêuticos ativos (IFAs) sintéticos e semissintéticos. Esta nova resolução define os parâmetros para notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação nestes medicamentos, detalhando os procedimentos para os estudos, a avaliação dos resultados e os limites aceitáveis. Adicionalmente, a norma especifica as situações em que se aplica e revoga resoluções anteriores sobre o tema, visando garantir a qualidade e segurança dos medicamentos comercializados no Brasil.
Dentre os principais temas e ideias abordadas, destacam-se:
1. Novo Regulamento e Objetivos:
• A RDC nº 964/25 estabelece os requisitos gerais para estudos de degradação forçada e os limites para impurezas em medicamentos sintéticos e semissintéticos.
• A resolução busca:
a) Aprimorar a redação e o conteúdo técnico da norma.
b) Atualizar conceitos e definições.
c) Reduzir o número de estudos exigidos para a qualificação de impurezas.
d) Harmonizar os critérios com guias internacionais do ICH.
2. Escopo de Aplicação:
• A RDC se aplica a:
a) Pedidos de registro, regularização, inclusão de nova concentração ou nova forma farmacêutica de medicamentos sintéticos e semissintéticos.
b) Mudanças na composição desses medicamentos, incluindo novos excipientes ou alterações significativas nas proporções de IFAs e excipientes.
c) Mudanças que impactem o perfil de impurezas, gerando uma nova impureza a ser monitorada.
• A resolução não se aplica a:
a) IFAs isolados.
b) Excipientes isolados.
c) Medicamentos em desenvolvimento para estudos clínicos.
d) Medicamentos contendo exclusivamente IFAs biológicos/biotecnológicos, peptídeos, oligonucleotídeos, produtos de fermentação opoterápicos, vitaminas, minerais, aminoácidos, proteínas e compostos inorgânicos, IFAs semissintéticos derivados de produtos de fermentação, radiofármacos, IFAs vegetais, IFAs dinamizados e outros IFAs atípicos (Art. 3º da RDC 964/25).
3. Estudos de Degradação Forçada:
A RDC nº 964/25 define o estudo de degradação forçada como aquele que “auxilia na identificação dos possíveis produtos degradação do IFA (isolado e na presença de excipientes) no estabelecimento das vias de degradação e da estabilidade intrínseca da molécula e na validação do poder indicativo de estabilidade do procedimento analítico utilizado” (Art. 4º, II). Em outras palavras, a degradação forçada é definida como um processo de submissão do medicamento a condições extremas para identificar possíveis impurezas resultantes de alterações químicas do IFA durante a fabricação e/ou armazenamento.
Dessa forma, os objetivos deste tipo de estudo incluem a obtenção do perfil de degradação potencial, fornecer evidências do poder indicativo de estabilidade do método analítico, detectar condições de sensibilidade do medicamento e determinar os principais produtos de degradação (Art. 5º da RDC 964/25).
Com a nova resolução, alguns critérios passam a ser adotados:
• Não é mais obrigatório o estudo com placebo.
• Não é mais obrigatória a realização de testes em fase líquida para medicamentos em fase sólida. Neste caso, deve-se comprovar o poder indicativo de estabilidade do método para o(s) IFA(s) em ambas as fases e para o medicamento, em fase original (Art. 10º §5° da RDC 964/25).
• O estudo deve ser conduzido em pelo menos um lote do medicamento e com o(s) IFA(s) isolado(s) (Art. 7º da RDC 964/25).
• Devem ser contempladas as seguintes condições experimentais (Art. 10 da RDC 964/25):
• Fase Líquida: ácido, base, oxidante (auto oxidação, peroxidação e oxidação catalisada por metais de transição).
• Fase Original: aquecimento, umidade e luz (UV e visível, conforme ICH Q1B).
• Justificativa técnica é requerida se alguma condição não puder ser empregada (Art. 10, §3º da RDC 964/25).
• Os estudos devem promover degradação suficiente para avaliar a formação de produtos de degradação (Art. 11 da RDC 964/25).
Para avaliação dos resultados, deve-se verificar a pureza cromatográfica do pico do IFA e de outros picos de interesse, se aplicável. O balanço de massas deve ser calculado para condições com degradação significativa, e desvios devem ser justificados tecnicamente (Art. 13 e 14 da RDC 964/25).
4. Limites de Notificação, Identificação e Qualificação de Produtos de Degradação:
A definição dos limites de notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação deve ser avaliada com base na dose máxima diária do medicamento (ver Anexo da RDC 964/25).
Para a avaliação da necessidade de notificar, identificar e qualificar os produtos de degradação encontrados nos estudos de estabilidade, deverá ser considerada a maior concentração da impureza encontrada nos estudos de estabilidade formais e nas especificações propostas (Art. 18).
Em função disso, algumas definições se fazem necessárias:
• Notificação: Valor acima do qual um produto de degradação deve ser reportado. Neste caso, as impurezas encontradas no estudo de estabilidade cujo percentual estiver acima do limite de notificação estabelecido deve estar incluído no cálculo de impurezas totais (Art. 18, § 3º).
• Identificação: Valor acima do qual a estrutura química de um produto de degradação deve ser identificada e quantificada individualmente (“caracterização estrutural do produto de degradação” – Art. 4º, VI).
• Qualificação: Valor acima do qual a segurança biológica (mutagenicidade e toxicidade) de um produto de degradação deve ser estabelecida (“processo de aquisição e avaliação de dados que estabelece a segurança biológica de um produto de degradação específico ou de um dado perfil de degradação em um nível especificado” – Art. 4º, XVIII).
Os limites são expressos como porcentagem do IFA ou como Administração Total Diária (ATD) do produto de degradação, conforme apresentado no Anexo da RDC 964/25.
5. Qualificação de Produtos de Degradação:
Um produto de degradação pode ser considerado qualificado se atender a pelo menos uma das seguintes condições (Art. 19 da RDC 964/25):
I. Ser um metabólito significativo em humanos ou animais.
II. A quantidade observada e o limite de aceitação estiverem de acordo com monografias de compêndios oficiais.
III. A exposição for igual ou inferior ao expresso em Instrução Normativa específica.
IV. A quantidade observada e o limite de aceitação forem adequadamente justificados na literatura científica.
V. Para genéricos e similares, se ambos apresentares níveis semelhantes do mesmo produto de degradação ao observado no medicamento comparador que já se adequou à RDC, pode ser igualmente aceito sem necessidade de exigências adicionais.
VI. A quantidade observada não exceder a exposição demonstrada em estudos de toxicidade.
Entretanto, cabe-se pontuar que a identificação do produto de degradação qualificado ainda é necessária por parte da empresa (Art. 19, §1º da RDC 964/25).
6. Disposições Finais e Transitórias:
A RDC nº 964/25 revoga as RDCs nº 53/15 e nº 171/17 (Art. 25 da RDC 964/25). A RDC nº 53/15 dispunha sobre os parâmetros para notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação, e a RDC nº 171/17 revisava a aplicabilidade da RDC nº 53/15 para alterações pós-registro.
• Estudos que estejam de acordo com as RDCs revogadas serão aceitos se protocolados em até 2 (dois) anos a partir da data de vigência da nova resolução (até 24 de fevereiro de 2027) (Art. 24 da RDC 964/25).
• Medicamentos ainda não adequados à nova resolução ou às revogadas deverão apresentar provas de adequação ao protocolar a primeira das mudanças pós-registro especificadas no Art. 23 da RDC 964/25.
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