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A validação de limpeza é uma evidência documentada para a comprovação da eficácia dos processos de limpeza empregados na linha de produção farmacêutica e tudo a ela incorporada (equipamentos, utensílios, mangueiras etc.). Basicamente, trata-se da garantia de que o procedimento de limpeza da rota consegue limpar, com qualidade e eficiência, o produto tido como “pior caso”. Se comprovada eficácia, garante-se que todos os outros produtos que passarão pela rota serão seguramente limpos.¹

A produção de insumos farmacêuticos e produto acabado envolve uma cadeia de processos que utilizam reagentes e solventes que devem ser eliminados do meio reacional. Contaminantes como o próprio insumo farmacêutico ativo produzido no lote anterior, microrganismos, agentes de limpeza e lubrificantes são exemplos de contaminantes que devem ser monitorados ao longo do processo.¹

O procedimento de limpeza é realizado ao término de cada lote fabricado, ou ao término de uma campanha, e o nível de limpeza necessário varia de acordo com a criticidade da etapa produtiva e da próxima substância a ser fabricada no mesmo equipamento. Dessa forma, a validação de limpeza é o meio mais eficaz para se controlar uma contaminação ou contaminação cruzada.¹

Existem duas modalidades para a validação de limpeza: lote a lote e campanha:²

• Lote a lote: é realizado um procedimento de limpeza ao final da fabricação de cada lote produzido;
• Campanha: realizado na fabricação consecutiva de lotes de um mesmo produto ou similar. Neste caso, não há necessidade da aplicação de seleção de pior caso, sendo realizado para todos os produtos.

Alguns pontos devem ser tomados como premissas para um estudo de validação de limpeza:^1,2

• Definição dos critérios de aceitação;
• Definição de um procedimento apropriado ao equipamento, utensílio e mangueiras que tenham contato direto com o produto, tendo por base as características do equipamento e linha/rota, características do produto/formulação/ativo (toxicidade, solubilidade, produto subsequente, dosagem, tamanho de lote), características e risco do processo e técnica de limpeza (manual, CPI, COP, etc.);
• Avaliação e definição da linha, isto é, se ela é dedicada ou multipropósito;
• Avaliação e definição do tipo de modalidade do processo de limpeza (lote a lote ou campanha);
• Realização da seleção do pior caso para linha e rota;
• Seleção dos tipos de amostragens (esfregaço por swab ou rinsagem), conforme avaliação de risco da amostragem envolvida no processo e produto. É preciso recomendar, nessa etapa, o tipo de swab, volume e tipo de solvente a ser empregado na rinsagem;
• Seleção dos pontos de amostragem conforme avaliação de risco relacionado ao processo e produto;
• Levantamento da área ou superfície dos equipamentos e linha que possuem contato direto com o produto;
• Desenvolvimento de metodologia analítica;
• Preparação do protocolo de validação e plano de teste;
• Preparação do relatório de validação.

No que diz respeito aos limites de aceitação do método analítico para a validação de limpeza, parte-se da premissa de que seja a quantidade de resíduo resultante do processo de limpeza que poderá estar presente no próximo produto a ser fabricado sem que haja riscos acima do considerado aceitável. Existem vários cálculos que podem ser adotados como valores máximos permitidos, normalmente baseados na dose máxima diária e em dados toxicológicos. Segundo o Guia do PIC (do inglês, Pharmaceutical Inspection Conventional), a transferência aceitável de um resíduo para o produto subsequente segue os critérios abaixo:¹

• Não mais que 0,1% da dose terapêutica normal de qualquer produto pode aparecer na dose diária máxima do produto a ser fabricado em seguida.
• Não mais do que 10 ppm de qualquer produto pode aparecer no produto a ser fabricado em seguida.
• Nenhuma quantidade de resíduo deve ser visível no equipamento após os procedimentos de limpeza terem sido efetuados.

Com relação à escolha do pior caso, alguns critérios são utilizados e avaliados pelas empresas dependendo da sua situação. São eles: dificuldade de limpeza (mais utilizado), solubilidade em determinado solvente, alta toxicidade, baixa dose terapêutica e baixos limites.

A Valer Laboratórios conta com uma estrutura de equipamentos e profissionais capacitados que permite oferece soluções flexíveis, assertivas e com documentação robusta para o desenvolvimento de métodos de validação de limpeza e ensaios de controle de qualidade que atenda às normas vigentes (RDC 658/2022).³

Referência Bibliográfica:

1. Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA, Validação de limpeza para Farmoquímicas. Disponível em: http://analiticalab.com.br/validacao-de-limpeza-para-farmoquimica.pdf

2. ICTQ, O que você deve saber sobre validação de limpeza. Publicado em 27 de Janeiro de 2020. Disponível em: https://ictq.com.br/opiniao/1138-o-que-voce-deve-saber-sobre-a-validacao-de-limpeza-2

3. RDC n° 658 de 30 de março de 2022. Dispõe sobre as Diretrizes Gerais de Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. Disponível em: https://antigo.anvisa.gov.br/documents/10181/6415119/RDC_658_2022_.pdf/aff5cdd7-4ad1-40e8-8751-87df566e6424

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