Um dos desafios no processo de desenvolvimento de um método para um novo produto é a escolha adequada do meio de dissolução, incluindo meios biorrelevantes, com a finalidade de buscar a simulação das condições do estômago e intestino, bem como prever o desempenho in vivo de formulações em desenvolvimento.
A composição do meio de dissolução está fundamentada nas propriedades físico-químicas do insumo farmacêutico ativo (IFA), da formulação, do mecanismo de liberação da forma farmacêutica e da farmacocinética. No que diz respeito às propriedades físico-químicas, alguns aspectos devem ser destacados, como solubilidade, tamanho de partícula, polimorfismo, higroscopicidade e pKa/pKb, uma vez que estes podem interferir na dissolução do produto terminado. Assim, tais parâmetros devem ser pré-estabelecidos e monitorados ao longo do desenvolvimento.
De acordo com a RDC 31/2010, uma substância ativa é considerada altamente solúvel se a quantidade correspondente à sua maior dose posológica, administrada oralmente, solúvel em 250 mL ou menos de meio aquoso em faixa de pH fisiológico a uma temperatura de 37°C ± 1°C. Esses parâmetros são tomados como diretrizes para a avaliação da solubilidade de uma substância ativa para averiguar o quanto a variação do pH influência a cinética de liberação do IFA. A determinação da solubilidade de um IFA é realizada pelo método de agitação orbital em frascos shake-flask, no qual um excesso de IFA é adicionado ao meio escolhido para a obtenção de uma solução saturada que deve ser mantida sob agitação por 24 a 48 horas com velocidade e temperatura controladas (entre 50 e 150 rpm a 37°C ± 1°C) até que se atinja a solubilidade de equilíbrio. O Guia n°14/2018 dispõe de algumas orientações para a condução do estudo de solubilidade do IFA, a conhecer:
1. Realizar o estudo de solubilidade em, no mínimo, triplicata para cada condição, calculando a média, desvio padrão e coeficiente de variação entre os resultados obtidos, devendo este último ser menor que 5%;
2. Confirmar a estabilidade do IFA no pH em estudo e ao longo da execução do teste de solubilidade (24-48h);
3. Utilizar método analítico validado;
4. Avaliar a adequabilidade do filtro a ser utilizado;
5. Avaliar a necessidade ou não da utilização de surfactantes para aumentar a solubilidade do IFA;
6. Registrar o pH inicial e final da solução saturada do IFA.
A classificação da solubilidade é feita por meio do cálculo do volume de meio aquoso suficiente para dissolver a dose máxima do fármaco, prescrito em bula, a ser administrada uma vez nas condições supracitadas. Isto é, para um fármaco ser classificado como altamente solúvel, a solubilidade observada no intervalo de pH fisiológico (1,2 a 6,8) deve ser maior ou igual a maior dosagem do IFA a ser administrado uma única vez ao dia dividida por 250 mL. Em suma, o delineamento adequado de um estudo de solubilidade do IFA é um parâmetro indispensável para a definição da escolha do meio de dissolução e, consequentemente, do ensaio de perfil de dissolução que permitirá uma análise mais conclusiva do processo de liberação do IFA e, consequentemente, do estabelecimento das condições e especificações adequadas para o controle de desempenho do produto.
A Valer Laboratórios oferece estrutura completa aos seus clientes para a execução do estudo de solubilidade, avaliando desde o grau de solubilidade do fármaco (baixo ou alto) até a execução do desenvolvimento e a validação do Método de Dissolução garantindo um processo completo e uma documentação que atenda à demanda dos órgãos oficiais.
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